炎癥和組織纖維化共存，并與器官功能障礙有因果關(guān)系。然而，人類心臟病中驅(qū)動免疫-成纖維細胞通訊的分子機制仍未被探索，目前還沒有批準的直接針對心臟纖維化的治療方法。在這里，我們對 45 名健康供體、急性梗塞和慢性衰竭的人類心臟進行了多組學單細胞基因表達、表位作圖和染色質(zhì)可及性分析。我們確定了與疾病相關(guān)的成纖維細胞軌跡，該軌跡分化為不同的群體，讓人想起肌成纖維細胞和基質(zhì)纖維細胞，后者表達成纖維細胞激活蛋白（FAP）和骨膜素（POSTN）。 FAP +的遺傳譜系追蹤體內(nèi)成纖維細胞顯示它們對 POSTN 譜系有貢獻，但對肌成纖維細胞譜系沒有貢獻。
這篇文章是發(fā)表在《自然》雜志上的一篇關(guān)于心力衰竭研究的文章，標題為“Targeting immune–fibroblast cell communication in heart failure"。以下是文章的核心內(nèi)容概述：
研究背景：
- 炎癥和組織纖維化在器官功能障礙中共同存在，并且在心臟疾病中具有因果聯(lián)系。
- 目前尚不清楚免疫細胞與成纖維細胞之間的通信機制，也沒有直接針對心臟纖維化的批準治療方法。
研究方法：
- 研究者對45個健康捐贈者、急性心肌梗死和慢性心力衰竭患者的心臟進行了多組學單細胞基因表達、表位映射和染色質(zhì)可及性分析。
- 通過這些分析，研究者識別了與疾病相關(guān)的成纖維細胞軌跡，這些軌跡分化為類似肌成纖維細胞和基質(zhì)成纖維細胞的不同群體。
主要發(fā)現(xiàn)：
- 研究者發(fā)現(xiàn)FAP+成纖維細胞對POSTN譜系有貢獻，但對肌成纖維細胞譜系沒有貢獻。
- 實驗系統(tǒng)評估顯示，三種不同的小鼠心臟損傷模型在模擬人類疾病表型方面優(yōu)于培養(yǎng)的人類心臟和皮膚成纖維細胞。
- 配體-受體分析和空間轉(zhuǎn)錄組學預(yù)測CCR2+巨噬細胞與成纖維細胞之間的相互作用通過IL-1β信號傳導(dǎo)驅(qū)動FAP/POSTN成纖維細胞的出現(xiàn)。
- 通過在成纖維細胞上刪除IL-1受體和在CCR2+單核細胞和巨噬細胞中刪除IL-1β配體，并使用單克隆抗體抑制IL-1β信號傳導(dǎo)，研究者觀察到FAP/POSTN成纖維細胞減少、心肌纖維化減少和心臟功能改善。
- 圖 2：衰竭心臟中成纖維細胞狀態(tài)的多樣化
- 圖 3：研究心臟組織纖維化的體內(nèi)和體外模型的比較
- 圖 4：在 MI 和 HF 中，CCR2 巨噬細胞與成纖維細胞共定位并通過 IL-1β 向成纖維細胞發(fā)出信號
- 圖 5：CCR2 單核細胞和巨噬細胞在心臟纖維化過程中通過 IL-1β 驅(qū)動成纖維細胞活化
研究意義：
- 這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了通過靶向炎癥來治療組織纖維化和保護器官功能的更廣泛治療潛力。
研究限制：
- 盡管研究包括了不同種族、性別和年齡的患者，但樣本量不足以獨立評估這些變量的影響。
- 使用的Ang II/PE灌注模型有其固有的局限性，需要進一步研究以了解其結(jié)果對其他心臟病理的適用性。
結(jié)論：
- 通過單細胞多組學技術(shù)，研究者揭示了人類心臟成纖維細胞的細胞異質(zhì)性，并識別了一個由FAP標記的成纖維細胞譜系，該譜系與肌成纖維細胞不同，而是分化為表達POSTN的成纖維細胞，這些細胞類似于基質(zhì)成纖維細胞。
- 研究表明，CCR2+單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1β通過直接信號傳導(dǎo)到心臟成纖維細胞來調(diào)節(jié)FAP/POSTN成纖維細胞的分化。
文章提供了對心臟纖維化和心力衰竭中細胞通信機制的新見解，并為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點。
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